一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

西班牙临床核算研究课题所的 van Zeijl 将近期对卵巢癌的（一新）专门设计疗法同步进行了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发伤寒不下仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年适应环境不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年适应环境不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，动手术仍是疗法的开端，但也许改进术式，仅仅改用动手术都较难进一步降低适应环境不下，须要借助专门设计疗法手段。

子系统靶向疗法和炎体疗法已被证实有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除术卵巢癌的特别 II/III 期疗程，以分析报告（一新）专门设计疗法对经常性卵巢癌的。

专门设计疗法

专门设计疗法的疗程主要集里面在转移支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部份疗程针对经常性 II 期患儿或 IV 期患儿。疗法方式有数疗程、炎体疗法、抗伤寒毒、炎伤寒毒、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见左图 1）。

左图 1 卵巢癌子系统疗法的发展

1． 疗程

尽管催化不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准疗法提案，里面位适应环境为 5.6～11 年末。由于既往研究课题样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 炎体疗法

炎体疗法是通过诱导患儿炎体子系统、增强炎体；也来对炎肺癌，子系统设计充满信心良好。由于卵巢癌是炎体原性最强的肺癌之一，将近数十年该信息技术研究课题广泛应用， 1995 年抗伤寒毒 a（IFNa）被批准后用以专门设计疗法，2011 年开始炎体则都会类固醇迅速兴起，这些炎体疗法有更低的催化不下、短的无伤寒适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 抗伤寒毒

IFNa 疗法晚期卵巢癌的效果都未获得证实，FDA 批准后 IFNa 用以专门设计疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验中（RCT），该试验中显示低剂量 IFNa 较难缩短无复遭遇存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相更为很小（n = 280）且研究课题显示抗生素毒素较强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证实 IFNa 能缩短远期无转移适应环境（DMFS）和 OS。

该抗生素长期存在争议的另一个原因就是其严重的毒素抑制作用严重降低了患儿的适应环境恒星质量。下一代研究课题应致力于识别得益于 IFN 疗法的亚组这群人，以避免无得益这群人不能接受不必要的疗法。现在发现烷基（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已完毕的经常性卵巢癌专门设计疗法的 III 期疗程

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相符合辨别性研究课题终点站OS, RFS, QoL, 毒素长短时间R完毕短时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹类抗生素

相符合1年低剂量重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

长短时间

C

完毕短时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

管控

3 年伊匹类抗生素

相符合

治疗法

终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

长短时间

F

完毕短时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母类抗生素

相符合

1 年低剂量重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

长短时间

R

完毕短时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

管控

1 年帕母类抗生素

相符合

治疗法

终点站

OS, RFS

长短时间

R

完毕短时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹类抗生素和治疗法最简单纳武类抗生素

相符合

1 年纳武类抗生素和治疗法最简单伊匹类抗生素

终点站

OS, RFS

长短时间

C

完毕短时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相符合

治疗法

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠性

长短时间

C

完毕短时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

管控

1 年逾迪罗尼或曲美替尼

相符合

治疗法

终点站

OS, RFS, 可靠性

长短时间

C

完毕短时间

2018

栏中

R-募兵，C-封闭，F-完毕，PEG-烷基化，IFN-抗伤寒毒，

OS-总适应环境，RFS-无复遭遇存，QoL-适应环境疗法

2) 炎伤寒毒

卵巢癌炎伤寒毒可可借抑止的炎体催化以阻止转移。卵巢癌蛋白质表述多种有所不同的特别炎原，最即使如此的炎伤寒毒是能包含所有特别炎原供炎原递呈蛋白质（APC）识别并可借充分的炎体；也。早期炎原表征和可借的低剂量相更为较弱，此时炎伤寒毒意味著更好地发挥抑制作用。

借助诱导蛋白质抑止的炎伤寒毒是典型的个体疗程法，但制备这些炎伤寒毒耗时很短，这给同种异体炎伤寒毒的子系统设计留下了空间。既往疗程显示现在的同种异体炎伤寒毒的欠佳，有些甚至意味著有害，而诱导炎伤寒毒充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等借助诱导树突柱状蛋白质（DC）疗法 III/IV 期术后患儿，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 患儿无伤寒适应环境且大平除此以外 50% 的患儿存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

蛋白质毒素 T 蛋白质特别炎原 4（CTLA-4）是炎体则都会介导类固醇，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 蛋白质功能，进而削弱患儿自身的炎体催化。伊匹类抗生素可以受阻 CTLA-4 抑制作用，促使 T 蛋白质活化和增生。临床医师需要警惕伊匹类抗生素的副抑制作用，最常见的不良催化有数腹泻、肠癌、内分泌子系统副催化（如垂体机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度失眠。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 除此以外显示伊匹类抗生素总体降低 III-IV 期患儿里面位 OS，28.5% 的患儿疾伤寒获得了高度比较大。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹类抗生素用以 III 和 IV 期不能切除术卵巢癌患儿的疗法。现在有数项疗程仍在同步进行，以研究课题有所不同剂量伊匹类抗生素针对有所不同依此患儿的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共抑制介导。经常出现异常的组织里面 PD-1 与其配位 PD-L1 建构后较难抑制不必要的炎体；也，维持炎体耐受。卵巢癌蛋白质表述 PD-L1 较难抑制 T 蛋白质活化和增生，炎 PD-1 炎体较难受阻这一抑制作用。

相比伊匹类抗生素，炎 PD-1 炎体的副抑制作用较多于遭遇但毒素相当，主要的副抑制作用有数腹泻、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾伤寒、原发性、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮明目毒素催化。

2015 年 EMA 批准后炎 PD-1 炎体纳武类抗生素和帕母类抗生素用以疗法不能切除术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批准后协同子系统设计纳武类抗生素和伊匹类抗生素疗法晚期卵巢癌。研究课题证实纳武类抗生素总体降低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别疗程更为炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体用以可切除术晚期卵巢癌患儿的，现在试验中仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

平除此以外 50% 的卵巢癌患儿长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。诱导的丝氨酸嘌呤 BRAF 通过诱导丝裂原活化蛋白嘌呤（MAPK）渠道在蛋白质增生里面发挥不可或缺抑制作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸嘌呤。

研究课题显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和逾迪罗尼较难抑止 III-IV 期 BRAF 凋亡的患儿抑止反感的；也，但 6～8 年末后患儿都会经常出现耐药性和疾伤寒进展，这种耐药性部份是由于 BRAF 再继续诱导或 MEK 凋亡（参见左图 2）。

协同子系统设计 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇较难缩短 PFS 和 OS，降低催化不下。常见的抗生素副催化有数黄疸、失眠、脱发、恶心和腹泻，BRAF 类固醇还能抑止明目损伤，如红肿、光敏、不必要角化，甚至皮明目。

左图 2 BRAF 类固醇遭遇耐药性的原理

一新专门设计疗法

一新专门设计疗法不仅能加强本体的预后，还能降低动手术切除术不下和局部高度比较大不下，其较难通过追踪催化和术后伤寒理同步进行分析报告，对一新专门设计疗法不；也的患儿可以换用更有用的管控。经常性卵巢癌的一新专门设计疗法还处在早期阶段，以炎体疗法为主，有数抗伤寒毒、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，特别疗程仍在同步进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被批准后用以疗法晚期卵巢癌。T-VEC 较难在蛋白质里面复制并激发这些蛋白质抑止粒蛋白质-巨噬蛋白质集落激发因子（GM-CSF），当这些蛋白质甘油时 GM-CSF 被获释。）

小结

（一新）专门设计疗法在晚期卵巢癌的良好引起了广泛应用的关注，大家都在翘首渴望 III 期疗程的解析结果，鉴于前期试验中辨别到的不良事件真相致使患儿生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要看重适应环境恒星质量的分析报告。

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编辑： 汪宇慧